Pages

M.P.N. criteria

Chronische Myeloïde Leukemie, BCR-ABL1 positief (C.M.L.)
Bij de C.M.L. is er sprake van een monoklonale proliferatie van de myeloïde cellijn. Het chronische karakter van de ziekte houdt mede in dat er al langere tijd afwijkende bloeduitslagen zichtbaar kunnen zijn voordat de ziekte zich klinisch presenteert. Patiënten hebben vaak reeds maanden wat algemene klachten, zoals vermoeidheid, algehele malaise, vermagering, splenomegalie, alvorens de diagnose gesteld wordt. Deze klachten kunnen langere tijd stabiel blijven (chronische fase). Er is altijd een associatie aantoonbaar met het fusiegen BCR-ABL1 (= t(9;22)(q34;q11.2 / Philadilphia chromosoom). Onbehandeld doorloopt de ziekte 2 of 3 stadia: de chronische fase (CP), de acceleratiefase (AP) en de blastenfase (BP).

Schema voor differentiatie van C.M.L. / a-C.M.L. / C.M.M.L.:

 

C.M.L. a-C.M.L. C.M.M.L.
BCR/ABL1 fusiegen aanwezig afwezig afwezig
Basofielen aanwezig / toegenomen afgenomen / afwezig afgenomen / afwezig
Monocyten < 3% 3-10 % > 10%
dysplasie granulocyten niet aanwezig sterk aanwezig kan aanwezig zijn
Voorlopers > 20% 10-20 % < 10%
Blasten ca. 2 % > 2% < 5 (10)%

 
De ziekte kan over gaan in een geaccelereerde fase; aan één of meer van de onderstaande criteria moet worden voldaan:

– persisterende WBC >10 x 109/L, of toename WBC, therapie resistent

– persisterende of toename van miltgrootte, therapie resistent

– perifeer of medulair ligt het aantal myeloblasten dan tussen de 10-19 %

– het aantal basofielen > 20%

– persisterende trombocytopenie van < 100 x 109/L, niet therapie gerelateerd

– persisterende trombocytose > 1000 x 109/L, ondanks therapie

– verhoging WBC en vergroting van de milt, niet reagerend op therapie

– aantonen van een klonale evolutie

Ook kan de ziekte overgaan in een blasten fase; aan één of meer van de onderstaande criteria moet worden voldaan:

– > 20 % blasten in het perifere bloed of beenmerg

– extramedullaire blastenproliferatie

– clusters van blasten in het beenmerg

Morfologie :

Perifeer bloedbeeld :
In het perifere bloedbeeld wordt een sterk verhoogd aantal leukocyten (50-300 x 109/L) waargenomen, waarbij opvalt dat alle uitrijpingsstadia van de myelopoëse hierin aanwezig zijn. Soms wordt hiernaast tevens een absolute eosinofilie of basofilie gezien. Verder is er soms een anemie. Het aantal trombocyten is meestal normaal of verhoogd, waarbij reuzentrombocyten te vinden zijn. Indien het aantal trombocyten sterk verhoogd is, kan dit duiden op een bilineaire variant. Sporadisch kan een trombopenie gevonden worden. De Alkalische fosfatase activiteit van de granulocyten in het perifere bloed is in 85% van de gevallen verlaagd, dit in tegenstelling tot bijvoorbeeld een myelofibrosis (normaal of verhoogd) of een linksverschuiving ten gevolge van een infectie (verhoogd)

Beenmerg :
Het beenmerg is hypercellulair, waarbij er een sterke toename van de myelopoëse met een linksverschuiving zichtbaar is. Indien de megakaryopoëse meedoet is deze ook hyperplastisch en vertoont sterke polymorfie. Vaak worden er veel kleinere megakaryocyten gezien.

 

Polycythemia Vera (P.V.)
is een klonale aandoening uitgaande van de pluripotente stamcel en wordt gekenmerkd door een toename van de erytropoëse onafhankelijk van regulerende factoren (zoals EPO). Er is een proliferatie van niet alleen de erytropoëse, maar ook (in mindere mate) de megakaryopoëse en myelopoëse betrokken zijn. De celrijping op zich is niet gestoord.

Het aantal erytrocyten is sterk toegenomen, , het aantal leukocyten is gering toegenomen (> 12 x 109/L) en het aantal trombocyten is ook verhoogd (> 400 x 109/L). Door de toegenomen viscositeit komt de zuurstof toevoer in weefsels in gevaar en ontstaat hypertensie. Splenomegalie, hartinfarct, beroerte, hoofdpijn, duizeligheid kunnen klinische symptomen zijn van de ziekte. Trombose is een significante doodsoorzaak. Bijna in alle gevallen is een JAK2 mutatie aantoonbaar.

Diagnostische criteria:

Major criteria:

1 – het Hb is sterk verhoogd (mannen > 10,3 mmol/L ; vrouwen > 10,0 mmol/L) of de Ht is sterk verhoogd (mannen > 0,49/L ; vrouwen > 0,48/L), óf > 25% toename erytrocytenvolume

2 – aanwezigheid van JAK2 V617F of JAK2 exon 12

3 – hyperplastisch beenmerg met proliferatie van de 3 beenmergsystemen en pleomorfe megakaryopoëse (grootte variatie)

Minor criteria:

1 – subnormale EPO spiegel

Om de diagnose te mogen stellen is het noodzakelijk dat wordt voldaan aan:
de 3 major criteria of
de eerste twee major criteria en de minor criterium.

Als er een persisterende erytrocytose is (Hb mannen > 11,5 mmol/L of Ht > 0,55 / vrouwen > 10,3 mmol/L of Ht > 0,50)en major 3 en minor criterium aanwezig zijn, is beenmergonderzoek niet nodig voor de diagnose.

Morfologie :

Perifeer bloedbeeld :
Meestal een normochroom beeld, vaak wordt ook een toename van neutrofiele granulocyten gezien. Vaak worden afwijkende trombocyten gevonden.
In de post-polycythemische fase vaak hypochroom beeld, erytroblasten en teardropcellen.

Beenmerg :
Het beenmerg vertoont een hyperplasie van zowel de erytropoëse, myelopoëse als ook de megakaryopoëse. In de erytropoëse worden geen uitrijpingsstornissen gezien. Bij de megakaryopoëse worden veel morfologische afwijkingen gevonden; reuzenvormen, micromegakaryocyten, kernafwijkinge (hyper- en hyposegmentatie) en uirijpingsdissociatie, maar geen bizarre dysplasie.
IJzerkleuring is meestal negatief.

In het beenmerg is een primaire polycythemia vera te onderscheiden van een secundaire (reactieve) polycythemia o.a. op de volgende morfologische kenmerken:
bij een secundaire polycythemia vertoont de myelopoëse vaak een linksverschuiving, zijn de megakaryocyten klein tot middelgroot zonder andere uitrijpingsdefecten, is er vaak een toename van het aantal eosinofielen en veel met ijzer beladen makrofagen. Bij primaire polycythemia vera is de sterke polymorfie van de megakaryocyten opvallend, waarbij vaak clusters van megakaryocyten met morfologische afwijkingen gevonden worden. Verder zijn ook de splenomegalie, het aantal trombocyten, de LDH, de alkalische fosfatase activiteit in de granulocyten en het erytropoietine-niveau verschillend.

 

Essentiële Trombocytose (E.T.)
is een klonale ziekte uitgaande van de pluripotente stamcel. Hierbij is met name de megakaryopoëse betrokken bij de proliferatie. In het perifere bloed weerspiegelt dit zich in een sterk verhoogd aantal trombocyten (> 450 x 109/L). Vaak wordt er klinisch een hemorragische diathese gezien. Trombose treedt op zowel in de venen als ook in de arteriën, vaak op ongewone plaatsen. Ook wordt frequent een splenomegalie waargenomen. 40-50% van de patiënten vertoont JAK2 V617F of een functioneel vergelijkbare mutatie.

Diagnostische criteria:

Major criteria:

1 – persisterende trombocytose > 450 x 109/L

2 – histologie/cytologie met megakaryocytaire proliferatie van voornamelijk vergrootte rijpe megakaryocyten zonder significante toename van erytropoëse of myelopoëse

3 – géén aanwijzingen voor P.V, P.M.F., BCR-ABL1 positieve C.M.L., M.D.S. of andere myeloïde maligniteit.

4 – aanwezigheid van JAK2 V617F, CALR of MPL mutatie

Minor criterium:

1 – afwezigeheid voor aanwijzingen van een reatieve trombocytosisa) of de aanwezigheid van een klonale marker.

Om de diagnose te mogen stellen is het noodzakelijk dat wordt voldaan aan:
de 4 major criteria of
de eerste 3 major criteria en de minor criterium

ad a:
reactieve trombocytose bij ijzergebreksanemie, splenomegalie, operatie, infectie, ontsteking, bindweefselziekte, maligniteit, lymfoproliferatieve ziekte.

Morfologie :

Perifeer bloedbeeld :
In het perifere bloedbeeld is het aantal trombocyten sterk verhoogd, vaak in grote aggregaten bijeen gelegen (dus niet beoordelen in EDTA ontstold bloed !). Er zijn veel reuzenvormen en de trombocyten kunnen een afwijkende granulatie bevatten. Ten gevolge van recidiverende bloedingen kan er een microcytaire hypochrome anemie gezien worden.

Beenmerg :

In het beenmerg worden zeer veel megakaryocyten en promegakaryocyten waargenomen, welke dysplasie vertonen in de vorm van hypo- en/of hypersegmentatie, zeer grote vormen, grillige kernen. Vaak worden hele clusters megakaryocyten gezien.
In vergelijk met een P.V. heeft een E.T. een slechtere uitrijpingsdissociatie van m.n. de megakaryocyten (gestoorde cytoplasmauitrijping, gestoorde kernuitrijpingen).

 

Primaire Myelofibrose (P.M.F.)
is een klonale ziekte waarbij verbindweefseling optreedt van het beenmerg (fibrose). Stamcellen migreren vanuit het beenmerg naar andere organen (milt -splenomegalie-, lever -hepatomegalie-, lymfeklieren) waardoor extramedullaire bloedaanmaak ontstaat. Dit wordt ook wel myeloïde metaplasie genoemd. Ten gevolge hiervan zullen jonge cellen in het perifere bloed terecht komen; een leuko-erytroblastisch bloedbeeld. Ca. 50% van de patiënten met P.M.F. vertonen JAK2 mutatie.

Diagnostische criteria:

pre-fibrotisch stadium:

Major criteria:

1 – histologie/cytologie met megakaryocytaire proliferatie met morfologische afwijkingen, zonder reticuline fibrose > graad 1, gecombineerd met beenmerg hypercellulariteit veroorzaakt door toename van granulocyten en afname van de erytropoëse

2 – géén aanwijzingen voor P.V, E.T., BCR-ABL1 positieve C.M.L., M.D.S. of andere myeloïde maligniteit

3 – aanwezigheid JAK2 V617F, CALR of MPL mutatie, of, in afwezigheid van de mutatie’s aanwezigheid van een andere klonale marker (bijv. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1)

Minor criteria:

1 – anemie, niet anders gerelateerd

2 – leukocytosis >11 x 109/L

3 – splenomegalie

4 – verhoogd LDH

Om de diagnose pre-fibrotischP.M.F. te mogen stellen is het noodzakelijk dat wordt voldaan aan:
de 3 major criteria en minimaal 1 minor criterium tijdens twee opeenvolgende bepalingen.

Dit bij afwezigheid van beenmergfibrose veroorzaakt door secundaire oorzaak, zoals infectie, auto-immuunziekte, Hairy Cel Leukemie of andere lymfatische maligniteit, gemetastaseerde maligniteit, toxische (chronische) myelopathie.

Overte P.M.F.:

Major criteria:

1 – histologie/cytologie met megakaryocytaire proliferatie met morfologische afwijkingen, tesamen met reticuline of collageen fibrose graad 2 of 3

2 – géén aanwijzingen voor P.V, E.T., BCR-ABL1 positieve C.M.L., M.D.S. of andere myeloïde maligniteit

3 – aanwezigheid JAK2 V617F, CALR of MPL mutatie, of, in afwezigheid van de mutatie’s aanwezigheid van een andere klonale marker (bijv. ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1)

Minor criteria:

1 – anemie, niet anders gerelateerd

2 – leukocytosis >11 x 109/L

3 – splenomegalie

4 – verhoogd LDH

5 – leuko-erytroblastair bloedbeeld

Om de diagnose te mogen stellen is het noodzakelijk dat wordt voldaan aan:
de 3 major criteria en minimaal 1 minor criterium tijdens twee opeenvolgende bepalingen.

Dit bij afwezigheid van beenmergfibrose veroorzaakt door secundaire oorzaak, zoals infectie, auto-immuunziekte, Hairy Cel Leukemie of andere lymfatische maligniteit, gemetastaseerde maligniteit, toxische (chronische) myelopathie.

Perifeer bloedbeeld :
In het perifere bloedbeeld worden erytroblasten gezien, enkele onrijpe cellen van de myelopoëse en meestal voldoende trombocyten met reuzenvormen. Meerdere erytrocyten hebben een karakteristieke traandruppelvorm, hiernaast worden ook wel ovalocyten, fragmentocyten, polychromasie en basofiele stippeling waargenomen.

Beenmerg :
Vaak wordt bij het aspireren een dry-tap verkregen ten gevolge van de fibrose in het beenmerg. Een beenmerg bioptie is dan ook de meest betrouwbare manier om de diagnose te stellen. In de eerste fase van de ziekte kan het beenmerg nog hyperplastisch zijn, hetgeen een onderscheid met een C.M.L. erg moeilijk kan maken. Er wordt een toename van megakaryocyten en granulocyten gezien. In het biopt is plaatselijk een toename van collageen en reticuline waar te nemen. Megakaryocyten worden vaak in clusters waargenomen, morfologisch vaak vergroot en atypisch gevormd.

 

Chronische Neutrofiele Leukemie (C.N.L.)
is een zeldzaam voorkomend ziektebeeld, dat getypeerd wordt door een toename van het aantal neutrofiele granulocyten in het perifere bloed, tezamen met een hyperplastische myelopoëse in het beenmerg. Klinisch vertoont de patiënt een hepatosplenomegalie. De diagnose wordt gesteld door de morfologie van perifere bloed en beenmerg, gecombineerd met het uitsluiten van andere aandoeningen, zoals een reactieve leukocytose, andere myeloproliferatieve aandoening. Het Philadelphia-chromosoom is niet aanwezig.

Diagnostische criteria zijn:

– WBC >= 25 x 109/L, waarvan > 80% staaf of segmentkernige granulocyten,< 10% onrijp myeloïd en < 1% myeloblasten.

– hyperplastisch beenmerg, maar < 5% myeloblasten.

– monocyten < 1 x 109/L.

– geen dysplastische kenmerken.

– geen C.M.L. / BCR-ABL1 aantoonbaar of aanwijzingen voor andere ziekte uit de groep van MPN.

– geen rearrangement van PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 of PCM1-JAK2.

– CSF3R T618I mutatie aantoonbaar of andere activatie van CSF3R

– indien CSF3R mutatie niet aanwezig, dan bij persisterende neutrofilie (>3 maand), splenomegalie en geen andere aanwijsbare oorzaak voor de neutrofilie, of clonale afwijkingen.

Morfologie :

Perifeer bloedbeeld :
In het perifere bloed bestaat een leukocytose (meestal > 25 x 109/L), bestaande uit overwegend neutrofiele granulocyten. Deze granulocyten kúnnen toxische korreling en grove korreling bevatten. Minder dan 5% van de leukocyten zijn voorlopers.

Beenmerg :
Het beenmerg toont een hyperplastisch wit systeem zonder morfologische afwijkingen. Er zijn minder dan 5% myeloblasten.

Beloop is meestal chronisch, de behandeling is symptomatisch.

 

Myeloïde / Lymfatische neoplasmata geassocieerd met eosinofilie

ziekte presentatie cytogenetica behandeling
PDGFRA – eosinofile

– verhoogd serum tryptase

– toegenomen aantal mestcellen in beenmerg
– cryptische deletie van 4q21

FIP1L1-PDGFRA
reageert op TKI
PDGFRB – eosinofilie

– monocytose welke lijkt op C.M.M.L.
– t(5;12)(q32;p13.2)

– ETV6-PDGFRB
reageert op TKI
FGFR1 – eosinofilie

– vaak presentatie als T-A.L.L. of A.M.L.
– translokaties van 8p11.2

– FGFR1 variablele partners
reageert niet op TKI, slechte prognose
PCM1-JAK2 – eosinofilie

– zelden presentatie samen met T-L.B.L. of B-A.L.L.

– beenmerg vertoont links verschoven erytropoëse en lymfocytenhaarden

is een autonome klonale ziekte van de eosinofiele voorloper cellen met een toename van eosinofielen in het perifere bloed, beenmerg en perifere weefsels. De weefselbeschadiging (hart, intracardiale trombose, longen, huid) onstaat door eosinofiele infiltratie, of door het vrijkomen van cytokines, enzymen en andere eiwitten. Het Philadelphia chromosoom (BCR-ABL1) mag niet aantoonbaar zijn, evenmin gen herschikking van PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 of PCM1-JAK2.

Voor de diagnose C.E.L. n.o.s. is het nodig om klonaliteit van de eosinofielen aan te tonen of een toename van het aantal myeloblasten in het perifere bloed of beenmerg (< 20%). Klonaliteit is echter vaak niet aan te tonen in de eosinofiele cellijn, en bij afwezigheid van een toename van het aantal blasten dient de diagnose idiopathisch Hyper Eosinifiel Syndroom te zijn (idiopatisch H.E.S.). Idiopatisch H.E.S. wordt gedefinieerd door een sterke eosinofilie (>1,5 x 109/L) gedurende minimaal 6 maanden met uitsluiten van andere oorzaken (parasitaire infectie, TBC, allergie).

Diagnostische criteria:

1 – eosinofilie >1,5 x 109/L

2 – geen aanwijzingen voor P.V., E.T., P.M.F., C.M.L. (geen BCR-ABL1 aantoonbaar), of M.D.N./M.P.N. (C.M.M.L. ; a-C.M.L.)

3 – geen t(5;12)(q31-35;p13) of andere genherschikking van PDGFRB

4 – geen genherschikking van PDGFRA of PDGFRB aantoonbaar

5 – geen genherschikking van FGFR1 of PCM1-JAK2

6 – aantal blasten perifeer en in beenmerg < 20%, geen inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22) of t(8;21)(q22;q22.1) en geen andere kenmerken voor A.M.L. aantoonbaar

7 – er is een clonale cytogenetische of moleculaire afwijking, óf het aantal blasten in perifeer bloed > 2% of in beenmerg > 5%

Morfologie :

Perifeer bloedbeeld :
In het perifere bloed wordt een geringe leukocytose gezien met een uitgesproken toename van het aantal eosinofiele granulocyten (> 40%). Deze eosinofielen kunnen een afwijkende (bleek-blauw) korreling bevatten, slechte granulatie met heldere gebieden in het cytoplasma, vacuolisatie in het cytoplasma, hyper- en/of hyposegmentatie

Beenmerg :
In het beenmerg wordt ook een uitgesproken toename van de eosinofiele cellijn gezien, waarbij alle uitrijpingsstadia aanwezig zijn. Morfologische kunnen diverse afwijkingen gezien worden: slechte granulatie met heldere gebieden in het cytoplasma, vacuolisatie in het cytoplasma, hyper- en/of hyposegmentatie. Maar deze afwijkingen kunnen ook bij een reactieve eosinofilie worden gevonden. Het vinden van een toename van het aantal myeloblasten (5-19%) ondersteunt de diagnose C.E.L. Er is geen verdringing van de erytropoëse en megakaryopoëse.

 

 

 

last updated 12-05-2017